Renovatio 21 traduce questo articolo per gentile concessione diChildren’s Health Defense. Le opinioni degli articoli pubblicati non coincidono necessariamente con quelle di Renovatio 21.
La Defense Advanced Research Projects Agency, branca del Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti, sta progettando di utilizzare gli insetti per introdurre virus geneticamente modificati nelle colture, con l’obiettivo di alterare i tratti genetici della pianta sul campo.
L’ingegneria genetica viene utilizzata in una miriade di modi oggigiorno, nonostante il fatto che sappiamo molto poco sulle ripercussioni a lungo termine di tale ingerenza nell’ordine naturale.
Ad esempio, DARPA, una branca del Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti (DoD), sta ora pianificando di utilizzare insetti per introdurre virus GM alle colture, con l’obiettivo di alterare i tratti genetici della pianta sul campo.
Il progetto DARPA da 27 milioni di dollari chiamato «Insect Allies» [«Insetti alleati, ndt] sta fondamentalmente cercando di sfruttare la naturale capacità degli insetti di diffondere malattie delle colture, ma invece di portare geni che causano malattie, porterebbero tratti protettivi delle piante.
«I recenti progressi nell’editing genetico, incluso il sistema relativamente economico e semplice noto come CRISPR (che sta per ripetizioni palindromiche raggruppate regolarmente intervallate), potrebbero potenzialmente consentire ai ricercatori di personalizzare i virus per raggiungere un obiettivo specifico nella pianta infetta».
Il virus ingegnerizzato potrebbe attivare o disattivare alcuni geni che, ad esempio, controllano il tasso di crescita di una pianta, che potrebbe essere utile durante una siccità inaspettata e grave.
Il progetto «Insect Allies» solleva preoccupazioni sull’uso del bioterrorismo
Tuttavia, gli scienziati e gli studiosi di diritto mettono in discussione la logica per l’uso degli insetti per disperdere i virus infettivi OGM progettati per modificare i cromosomi nelle piante, avvertendo che la tecnologia potrebbe essere facilmente utilizzata come arma.
Il documento «Ricerca agricola o un nuovo sistema di armi biologiche?» pubblicato il 4 ottobre 2018, sulla rivista Science mette in discussione il progetto Insect Allies della DARPA, affermando che potrebbe essere percepito come una minaccia dalla comunità internazionale e che se la modifica delle piante fosse davvero l’obiettivo finale, potrebbe essere utilizzato un sistema molto più semplice.
Jason Delborne, professore associato presso la North Carolina State University, ha esperienza in GM e nelle sue conseguenze.
«Le implicazioni sociali, etiche, politiche ed ecologiche della produzione di HEGAA [agenti di alterazione genetica ambientale orizzontale] sono significative e degne dello stesso livello di attenzione dell’esplorazione della scienza alla base della potenziale tecnologia», ha detto il professore a Gizmodo.
Gli autori sostengono in modo persuasivo che specificare gli insetti come il meccanismo di trasmissione preferenziale per gli HEGAA è scarsamente giustificato da visioni di applicazioni agricole.
«Le infrastrutture e le competenze necessarie per irrorare i campi agricoli — almeno nel contesto degli Stati Uniti — sono ben consolidate e questo meccanismo di trasmissione offrirebbe un maggiore controllo sulla potenziale diffusione di un HEGAA».
Il team ha anche creato un sito web per accompagnare il documento, il cui obiettivo dichiarato è «contribuire a promuovere un dibattito informato e pubblico su questo tipo di tecnologia».
Su questo sito, è anche possibile trovare un link per scaricare il piano di lavoro DARPA di 38 pagine. La DARPA, nel frattempo, insiste sul fatto che l’obiettivo del progetto è unicamente di proteggere l’approvvigionamento alimentare degli Stati Uniti.
Un portavoce della DARPA ha dichiarato a The Independent che «i trattamenti spray sono poco pratici per introdurre tratti protettivi su larga scala e potenzialmente impossibili se la tecnologia di spruzzatura non può accedere ai tessuti vegetali necessari con specificità, che è un problema noto».
Se Insect Allies avrà successo, offrirà un mezzo altamente specifico, efficiente, sicuro e prontamente implementato per introdurre tratti protettivi transitori solo nelle piante previste, con un minimo di infrastrutture richieste.
Anche gli scienziati del Dipartimento dell’Agricoltura degli Stati Uniti stanno partecipando alla ricerca, che è attualmente limitata a un contenuto numero di laboratori. Tuttavia, molti non sono convinti dalle affermazioni della DARPA sugli obiettivi pacifici.
Il rilascio di tali insetti potrebbe «giocare nei timori di lunga data tra i paesi che i nemici potrebbero cercare di danneggiare i loro raccolti», dice il dottor David Relman, ex consigliere della Casa Bianca per la difesa biologica e professore di medicina e microbiologia a Stanford.
Secondo l’Associated Press (AP), «Guy Reeves, co-autore del documento scientifico e biologo presso l’Istituto Max Planck per la biologia evolutiva in Germania, afferma che la tecnologia è più attuabile come arma — per uccidere le piante — che come strumento agricolo. Di conseguenza, ha sostenuto che DARPA potrebbe inviare un messaggio allarmante indipendentemente dalle sue intenzioni».
Ripercussioni impreviste in abbondanza
Altri sono preoccupati per le ramificazioni ambientali, indipendentemente dal fatto che i tratti genetici trasmessi alle piante siano percepiti come benefici o dannosi.
Secondo la DARPA, nessuno degli insetti sarebbe in grado di sopravvivere per più di due settimane, ma cosa succede se tali previsioni falliscono? E se la natura trovasse un modo? Se così fosse, la diffusione degli insetti potrebbe essere quasi illimitata.
Gregory Kaebnick, eticista presso l’istituto di ricerca bioetica Hastings Center di Garrison, New York, ha detto all’AP che è preoccupato che il progetto possa finire per causare una distruzione ambientale imprevista, poiché gli insetti saranno praticamente impossibili da sradicare una volta rilasciati. Se si scopre che i tratti di modificazione genetica che portano sono dannosi, non ci sarà modo di tornare indietro.
Altri ancora, come Fred Gould, entomologo della North Carolina State University che ha presieduto un panel della National Academy of Sciences sugli alimenti geneticamente modificati, ritengono che l’obiettivo dichiarato del progetto di alterare i tratti genetici delle piante attraverso gli insetti sia quasi impossibile in primo luogo.
Tuttavia, mentre la ricerca è ancora nella sua fase iniziale, hanno già la prova del concetto. In un test, un afide ha infettato una pianta di mais matura con un virus GM che porta un gene per la fluorescenza, creando una pianta di mais fluorescente.
È necessario un dibattito scientifico aperto
Reeves si chiede perché non ci sia stato praticamente alcun dibattito scientifico aperto sulla tecnologia.
Secondo Reeves, esperto di insetti geneticamente modificati, il progetto Insect Allies è «in gran parte sconosciuto anche nei circoli di esperti», il che di per sé solleva una bandiera rossa sul suo vero intento.
«È molto più facile uccidere o sterilizzare una pianta usando l’editing genetico piuttosto che renderla resistente agli erbicidi o agli insetti» ha dichiarato a The Independent.
Felix Beck, avvocato dell’Università di Friburgo, ha aggiunto:
La domanda abbastanza ovvia se i virus selezionati per lo sviluppo dovrebbero o non dovrebbero avere il potenziale di trasmissione da pianta a pianta — e trasmissione da pianta a insetto a pianta — non è stata affrontata affatto nel piano di lavoro DARPA.
Come funzionano gli agenti di alterazione genetica ambientale orizzontale
Come spiegato nel documento presentato, la tecnologia utilizzata da DARPA è nota come agenti di alterazione genetica ambientale orizzontale o HEGAA.
In sostanza, gli HEGAA sono virus GM in grado di modificare i cromosomi di una specie bersaglio, sia essa una pianta o un animale.
La specificità degli HEGAA dipende da:
La gamma di specie che il virus GM può infettare
La presenza di una specifica sequenza di DNA nel cromosoma che può quindi infettarsi
L’immagine qui sotto illustra come un HEGAA virale disperso dagli insetti interromperebbe uno specifico gene vegetale.
«L’interesse per i virus geneticamente modificati, compresi gli HEGAA, deriva in gran parte dalla loro rapida velocità d’azione, poiché le infezioni possono diffondersi rapidamente attraverso le popolazioni bersaglio. Questa stessa proprietà è anche una seria preoccupazione per la sicurezza, in quanto rende difficile prevedere dove i virus si disperdono geograficamente o quali specie alla fine infettano.
«Probabilmente a causa delle complesse implicazioni normative, biologiche, economiche e sociali che devono essere considerate, sono stati fatti pochi progressi su come i virus geneticamente modificati dovrebbero essere regolati quando l’intenzione è quella di disperderli nell’ambiente.
«È in questo contesto che DARPA ha presentato il suo programma di lavoro Insect Allies nel novembre 2016».
Immagine: Derek Caetano-Anollés
Il team osserva inoltre che l’uso degli HEGAA non è probabilmente limitato all’agricoltura, motivo per cui è così importante avere una discussione aperta sulla tecnologia, i suoi potenziali usi, usi impropri e ramificazioni, comprese quelle non intenzionali.
Nel 2018, tre pubblicazioni scientifiche hanno discusso lo sviluppo di «vaccini trasmissibili», cioè vaccini che sarebbero trasmissibili tra esseri umani e quindi non richiederebbero più vaccinazioni individuali.
Tali prodotti eliminerebbero anche qualsiasi possibilità di consenso informato, il che crea un enorme dilemma etico. Negli ultimi dieci anni, almeno sette articoli scientifici si sono concentrati sui vaccini trasmissibili.
Il team solleva anche il punto ovvio che gli insetti non saranno in grado di distinguere tra colture convenzionali e colture biologiche certificate, che non consentono l’ingegneria genetica.
Come fanno gli agricoltori biologici a impedire a questi insetti vettori di alterare le loro colture? Non possono, e questo potrebbe effettivamente distruggere l’industria biologica come la conosciamo.
La tecnologia DARPA potrebbe violare la convenzione sulle armi biologiche
Secondo la DARPA, la tecnologia non viola la Convenzione sulle armi biologiche delle Nazioni Unite (ONU).
Tuttavia, secondo il documento di Science, potrebbe essere in violazione della convenzione delle Nazioni Unite se la ricerca è ingiustificabile.
Silja Voeneky, specialista in diritto internazionale presso l’Università di Friburgo, ha dichiarato a The Independent che «a causa dell’ampio divieto della Convenzione sulle armi biologiche, qualsiasi ricerca biologica potenzialmente pericolosa deve essere plausibilmente giustificata come utile a scopi pacifici».
Il programma Insect Allies potrebbe essere visto come una violazione della Convenzione sulle armi biologiche, se le motivazioni presentate dalla DARPA non sono plausibili.
«Questo è particolarmente vero considerando che questo tipo di tecnologia potrebbe essere facilmente utilizzata per la guerra biologica».
Il team scientifico chiede anche una maggiore trasparenza da parte della DARPA al fine di scoraggiare altri Paesi dal seguire l’esempio e sviluppare tecnologie di trasmissione simili come misura difensiva.
La tecnologia Gene-Drive ha bisogno di una governance internazionale
Simon Terry, direttore esecutivo del Consiglio di Sostenibilità della Nuova Zelanda, chiede che la tecnologia gene-drive sia sottoposta alla governance internazionale, poiché questo tipo di tecnologia può rendere sterile un’intera specie in un periodo di tempo relativamente breve, a seconda del ciclo di vita della specie.
Gene Drive è un’altra applicazione per CRISPR. In breve, è una tecnologia GM che consente di propagare un insieme specifico di geni in un’intera popolazione, compresa la sua prole, che consente di alterare geneticamente il futuro di un’intera specie.
Il gene drive è stato proposto come mezzo per controllare i parassiti, comprese le zanzare e gli opossum. Tuttavia, non esiste un modo noto per controllarlo.
Ad esempio, mentre la Nuova Zelanda vorrebbe utilizzare il gene drive per sradicare gli opossum, sarebbe praticamente impossibile impedire la diffusione del gene drive in altre aree, e in Australia, l’opossum è una specie protetta.
Il gene drive è stato anche considerato come una risposta per le graminacee, insidiose per gli agricoltori australiani, ma un bene prezioso in India.
Allo stesso modo, l’Amaranto di Palmer è considerato un’erbaccia negli Stati Uniti, ma un’importante fonte di cibo in America centrale, Africa, India e Cina.
Come notato da Terry, «il parassita di un uomo potrebbe essere la pianta o l’animale desiderato da un altro», e la creazione di regolamenti nazionali per una tecnologia che può spazzare via un’intera specie a livello globale semplicemente non è sufficiente.
Dovremmo usare una tecnologia in grado di sradicare intere specie?
In un rapporto del 2016, l’Institute of Science in Society ha discusso sulla creazione di zanzare transgeniche, che trasportano geni contro un patogeno malarico.
Usando CRISPR-Cas9, è stato creato un gene drive che rende praticamente tutta la progenie delle zanzare transgeniche maschili portatrice di questo gene antimalarico.
Tuttavia, il transgene è risultato instabile nelle zanzare femmine e sono stati sollevati anche problemi di sicurezza, tra cui:
In che misura l’incrocio o il trasferimento genico orizzontale potrebbero consentire a un insetto di andare oltre le popolazioni target?
Per quanto tempo il trasferimento genico orizzontale potrebbe consentire a un’unità di andare oltre le popolazioni target?
È possibile che un gene drive si evolva per riguadagnare capacità in una popolazione non target?
Secondo l’Institute of Science in Society, rispondere a queste domande è «cruciale alla luce dell’instabilità del gene drive nelle zanzare transgeniche femminili».
«Quando queste femmine mordono gli animali, compresi gli esseri umani, c’è davvero la possibilità di un trasferimento genico orizzontale di parti, o l’intero costrutto gene-drive, con effetti potenzialmente gravi sulla salute animale e umana».
«La nucleasi Cas9 potrebbe inserirsi in modo casuale o in altro modo nel genoma ospite, causando una mutagenesi di inserimento che potrebbe innescare il cancro o attivare i virus dominanti».
«Infine, i rischi ecologici dei gene drive sono enormi… Poiché il gene drive può, in linea di principio, portare all’estinzione di una specie, ciò potrebbe coinvolgere la specie nel suo habitat nativo e dove è considerata invasiva. A differenza del controllo biologico convenzionale, che può essere applicato localmente, non c’è modo di controllare il flusso genico».
«Poiché l’azionamento del gene CRISPR-Cas rimane completamente funzionale nel ceppo mutato dopo che è stato creato, rimane anche la possibilità di mutazioni fuori bersaglio e la probabilità aumenta ad ogni generazione».
«Se c’è qualche rischio di flusso genico tra la specie bersaglio e altre specie, allora c’è anche il rischio che la sequenza modificata possa essere trasferita e che il tratto avverso si manifesti in organismi non bersaglio». (Questo commentario non ha nemmeno iniziato a considerare il flusso genico orizzontale, che moltiplicherebbe esponenzialmente i rischi.)
DARPA elimina le preoccupazioni
James Stack, patologo vegetale della Kansas State University e membro del comitato consultivo del progetto Insect Allies della DARPA, ritiene che le preoccupazioni sollevate nel documento scientifico siano infondate.
«Non capisco il livello di preoccupazione sollevato in questo documento, e le accuse mosse a DARPA di usare questo progetto come una copertura per sviluppare armi biologiche è oltraggioso» ha affermato al Washington Post.
«C’è un rischio insito nella vita e bisogna solo gestirlo bene. E penso che mentre andiamo verso un pianeta sempre più affollato, aumenteranno le richieste ai nostri sistemi alimentari, ai nostri sistemi idrici. Avremo bisogno di tutti gli strumenti in nostro possesso».
Sfortunatamente, la storia recente dimostra che non siamo stati in grado di gestire molto bene questo tipo di rischi causati dall’uomo.
Basta guardare gli alimenti geneticamente modificati resistenti al Roundup, ad esempio, o le radiazioni del campo elettromagnetico dei telefoni cellulari e delle tecnologie wireless, entrambi i quali hanno dimostrato di causare significativi problemi di salute e ambientali sin dall’inizio.
Non ci sono praticamente prove che suggeriscano che l’umanità sia in grado di prevedere i potenziali risultati dei nostri progressi tecnologici, quindi scatenare tecnologie di alterazione genica che non possono essere annullate o invertite sembra estremamente sciocco.
Come accennato, il progetto Insect Allies può essere particolarmente dannoso per l’agricoltura biologica e biodinamica, in quanto sarebbe completamente impossibile impedire a questi insetti-vettori che alterano i geni di infettare le colture biologiche.
Renovatio 21 offre questa traduzione per dare una informazione a 360º. Ricordiamo che non tutto ciò che viene pubblicato sul sito di Renovatio 21 corrisponde alle nostre posizioni.
La Food and Drug Administration (FDA), ente statunitense di regolamentazione di cibo e farmaci, questa settimana ha approvato l’immissione nella catena alimentare umana di maiali bioingegnerizzati con la nota tecnica di editing genetico CRISPR. Lo riporta il giornale del politecnico bostoniano MIT Technology Review.
L’approvazione FDA è stata data ad un’azienda britannica chiamata Genus, che anni fa ha iniziato a progettare maiali immuni ad n pericoloso virus respiratorio (letale per i suini) utilizzando la bioingegneria CRISPR.
I maiali CRISPR saranno tra i pochi animali geneticamente modificati commestibili. La lista è limitata perché produrli è costoso, devono superare ostacoli normativi e non sempre sono redditizi. Ad esempio, gli Stati Uniti hanno impiegato circa 20 anni per approvare un salmone transgenico, modificato con un gene per crescere più velocemente. Tuttavia, all’inizio del 2025, AquaBounty, il suo creatore, ha venduto tutti i suoi allevamenti ittici e contava solo quattro dipendenti, nessuno dei quali vendeva pesce.
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Da allor, scrive la testata del MIT, «le normative si sono allentate, soprattutto per quanto riguarda l’editing genetico, che interviene sul DNA di un animale anziché aggiungerne altri di un’altra specie, come nel caso del salmone e di molte colture OGM».
Il progetto, scrive Technology Review «è scientificamente simile al lavoro che ha portato alla nascita dei famigerati bambini CRISPR in Cina nel 2018» quando il biofisico He Jiankui ha modificato due gemelle per renderle resistenti all’HIV, tentando sempre di rimuovere un gene recettore quando erano solo embrioni in vitro.
Nel caso dei maiali molte delle obiezioni bioetiche sorte dalla comunità internazionale spariscono.
I maiali Genus possano rivelarsi l’animale geneticamente modificato più prezioso mai creato, il primo prodotto di successo CRISPR a raggiungere il sistema alimentare. Dopo l’approvazione, il valore delle azioni dell’azienda è aumentato di un paio di centinaia di milioni di dollari alla Borsa di Londra. Tuttavia, l’azienda sostiene che prima di arrivare agli scaffali dovrà passare ancora un po’ di tempo.
Vari scienziati e sostenitori della sicurezza alimentare mettono in discussione la sicurezza della tecnologia di modifica genetica — il CRISPR (brevi ripetizioni palindromiche regolarmente intervallate) — utilizzata dai ricercatori e sostenuta da investitori come Bill Gates, chiedendosi se i cibi prodotti dalla tecnologia siano davvero sicuri per il consumo umano.
Renovatio 21 traduce questo articolo per gentile concessione diChildren’s Health Defense. Le opinioni degli articoli pubblicati non coincidono necessariamente con quelle di Renovatio 21.
Creare bambini umani con la tecnologia di editing genetico CRISPR comporta la modifica del DNA degli embrioni in una fase molto precoce per introdurre cambiamenti specifici. I progressi nella tecnologia hanno innescato il dibattito se le attuali normative e gli enti normativi siano sufficienti per affrontare le sue sfide uniche e i potenziali rischi.
CRISPR è uno degli strumenti genetici più recenti che consente agli scienziati di apportare modifiche al DNA, la molecola che contiene le istruzioni su come gli esseri viventi crescono e funzionano.
Il nome CRISPR sta per «Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats» [«sequenze ripetute palindrome brevi raggruppate a intervalli regolari», ndt], che si riferisce a un sistema presente in alcuni batteri. Gli scienziati hanno adattato questo sistema, insieme a una proteina speciale chiamata Cas9, per tagliare e modificare il DNA nei punti desiderati.
I ricercatori affermano che questo strumento ha rivoluzionato la scienza, rendendo più facile studiare i geni, risolvere problemi genetici ed esplorare nuovi trattamenti per le malattie. Sono descritti come dotati di un paio di forbici molecolari in grado di riscrivere il codice della vita.
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Introdotto nel 2012, è rapidamente diventato un’opzione preferita rispetto ai metodi più vecchi, come TALEN e nucleasi zinc-finger, che erano più costosi e richiedevano più tempo. Da allora, CRISPR è stato adottato in tutto il mondo, rivoluzionando il modo in cui gli scienziati modificano i geni e studiano il DNA.
Ecco una spiegazione semplificata del funzionamento della tecnologia CRISPR:
1) Individuare il DNA target: gli scienziati identificano la sequenza specifica del DNA che vogliono modificare, come quando si cerca un errore di battitura in un libro.
2) Guida lo strumento: creano un «RNA guida» per condurre il sistema CRISPR nel punto esatto del DNA.
3) Taglia il DNA: la proteina Cas9, agendo come una forbice molecolare, taglia il DNA nel punto bersaglio.
4) Riparare o modificare: la cellula cerca di riparare il taglio. Gli scienziati possono lasciare che la cellula lo ripari naturalmente o inserire nuovo DNA per apportare modifiche specifiche.
Questa tecnologia è stata ampiamente utilizzata nei campi della medicina, dell’agricoltura, della ricerca e della biotecnologia. Di seguito una breve descrizione dell’adozione di questo ultimo progresso nell’ingegneria genetica secondo i sostenitori di CRISPR:
Medicinale:
Sviluppo di terapie geniche per curare malattie genetiche (ad esempio, anemia falciforme e fibrosi cistica).
Ricerca di trattamenti all’avanguardia contro il cancro mediante la modifica delle cellule immunitarie per colpire il cancro.
Esplorazione di trattamenti per le infezioni virali (ad esempio, HIV e COVID-19).
Agricoltura:
Studio della resistenza delle colture ai parassiti, alle malattie e allo stress ambientale.
Ricerca sul contenuto nutrizionale migliorato e sulla durata di conservazione di frutta e verdura.
Creazione di bestiame resistente alle malattie.
Ricerca scientifica:
Studiare il funzionamento dei geni e comprendere le malattie a un livello più profondo.
Creazione di modelli animali per imitare le malattie umane a scopo di ricerca.
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Biotecnologia:
Ingegneria microbica per produrre biocarburanti, prodotti farmaceutici e prodotti chimici industriali.
Sviluppare nuovi strumenti diagnostici per rilevare le malattie in modo più accurato.
Conservazione ed ecologia:
Proteggere teoricamente le specie in via di estinzione modificando i geni per renderli resistenti alle malattie.
Tentativo di controllo delle specie invasive o dei parassiti attraverso gene drive.
Secondo la ricerca, gli OGM 2.0 (organismi geneticamente modificati 2.0) annunciano un’incredibile svolta nella società moderna. È vero?
Dai resoconti degli scienziati e dell’industria biotecnologica, sembrerebbe che CRISPR sia il nirvana della scienza e che la sua precisione genetica consenta le scoperte segnalate.
Tuttavia, CRISPR presenta anche potenziali rischi e preoccupazioni etiche. Uno dei pericoli maggiori sono gli effetti off-target, in cui CRISPR modifica accidentalmente la parte sbagliata del DNA, il che potrebbe portare a cambiamenti indesiderati e risultati potenzialmente dannosi.
Esiste anche il rischio di alterazione genetica, ovvero l’alterazione di un gene potrebbe avere effetti imprevedibili su altri geni o sistemi biologici.
CRISPR non è preciso. Sequenze di DNA simili in altre parti del genoma possono confondere lo strumento, inducendolo a tagliare o modificare nei punti sbagliati. Anche quando CRISPR taglia il punto giusto, il processo di riparazione del DNA da parte della cellula può introdurre errori o causare cambiamenti involontari.
Nella situazione più inquietante, come nel caso dell’editing degli embrioni umani, i cambiamenti potrebbero essere trasmessi alle generazioni future, sollevando preoccupazioni circa conseguenze impreviste per intere popolazioni.
Inoltre, CRISPR potrebbe essere utilizzato in modo improprio, ad esempio per creare organismi nocivi o «designer babies» [«bambini progettati», ndt], dando origine a dibattiti etici sui limiti della modifica genetica. La precisione è stata messa in discussione, dando origine a “errori” genetici.
Renovatio 21 traduce questo articolo per gentile concessione diChildren’s Health Defense. Le opinioni degli articoli pubblicati non coincidono necessariamente con quelle di Renovatio 21.
Secondo un team di ricercatori e medici del programma di ricerca clinica ImmuGene dell’Università di Zurigo in Svizzera, in determinate condizioni l’editing genetico basato su CRISPR può portare a delezioni e riarrangiamenti del DNA su larga scala.
Sono in fase di sviluppo strumenti di editing genetico basati su CRISPR per correggere specifiche sezioni difettose del genoma e curare malattie genetiche ereditarie; alcune applicazioni sono già in fase di sperimentazione clinica.
Tuttavia, c’è un problema: in determinate condizioni, la riparazione può portare a delezioni e riarrangiamenti su larga scala del DNA, come nel caso del targeting del gene NCF1 nella malattia granulomatosa cronica (CGD). Questo è stato segnalato da un team di ricercatori e medici del programma di ricerca clinica ImmuGene presso l’Università di Zurigo.
Le loro scoperte hanno importanti implicazioni non solo per la terapia basata sull’editing genetico, ma anche per l’editing genetico mediato da CRISPR su animali e piante, dove potrebbero essere innescati gli stessi tipi di danni genetici su larga scala.
Infatti, poiché tale editing viene eseguito con molta meno cautela negli organismi non umani, la probabilità che si verifichino danni su larga scala aumenta enormemente (vedere di seguito sul multiplexing).
Lo studio dimostra inoltre che i tentativi di evitare questi problemi utilizzando adattamenti delle tecnologie di editing genetico CRISPR, come l’editing di prime e di base, potrebbero non avere successo.
Questa ricerca sulla CGD è solo l’ultima di una serie di studi che hanno ripetutamente dimostrato che diversi tipi di mutazioni indesiderate derivanti dall’editing genetico possono influenzare il funzionamento di molteplici sistemi genici, con conseguenze potenzialmente dannose.
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Che cosa è la CGD?
La CGD è una rara malattia ereditaria che colpisce circa una persona su 120.000. La malattia compromette la componente del sistema immunitario responsabile della lotta alle infezioni, il che può essere pericoloso per la vita del paziente.
Una variante della CGD è causata dall’assenza di due lettere nella sequenza genica dell’unità base del DNA che codifica per la proteina NCF1. Questo errore determina l’incapacità delle cellule del sangue note come neutrofili di produrre un complesso enzimatico che svolge un ruolo essenziale nella difesa immunitaria contro infezioni batteriche, da lieviti e fungine.
I risultati del nuovo studio
Nel nuovo studio, il team di ricerca è riuscito a utilizzare il sistema di editing genetico CRISPR per inserire le lettere mancanti dell’unità base del DNA nel posto giusto nel gene NCF1, riparando così il difetto genetico.
Inizialmente, hanno condotto esperimenti su colture di cellule umane contenenti il gene difettoso NCF1.
Gli autori sono poi passati agli esperimenti che utilizzano i bersagli cellulari naturali per la terapia genica CGD: cellule staminali del midollo osseo e cellule progenitrici parentali di pazienti CGD che ospitano il difetto nel gene NCF1. (Le cellule staminali del midollo osseo sono le cellule parentali da cui vengono prodotti tutti i tipi di cellule del sangue. Ciò include globuli rossi e cellule del sistema immunitario, ad esempio, cellule T, cellule B e neutrofili).
Tuttavia, alcune delle cellule riparate ora mostravano nuovi difetti genetici che interessavano ampie regioni del DNA. Intere sezioni del cromosoma attorno a dove era avvenuta la riparazione tramite editing genetico erano mancanti. Queste sezioni mancanti in alcuni casi si estendevano su milioni di unità base del DNA, con conseguente perdita di molti geni (17 in un caso).
La ragione di ciò è la particolare costellazione genetica in cui si trova il gene NCF1: è presente tre volte sullo stesso cromosoma, una volta come gene normalmente funzionante e due volte sotto forma di pseudogeni difettosi (copie imperfette del gene funzionale).
Questi pseudogeni non sono in grado di produrre la normale proteina NCF1 e quindi non possono contribuire alla formazione del complesso enzimatico richiesto dai neutrofili per combattere le infezioni.
Lo strumento di editing genetico CRISPR non è riuscito a distinguere tra le diverse versioni del gene NCF1 e quindi occasionalmente ha tagliato il filamento di DNA in più punti del cromosoma, sia nel gene NCF1 normalmente funzionante che negli pseudogeni difettosi.
Quando le sezioni sono state successivamente riunite, in alcuni casi, interi segmenti genici erano disallineati o mancanti. Le conseguenze mediche sono imprevedibili e, nel caso peggiore, possono contribuire allo sviluppo della leucemia.
«Ciò richiede cautela quando si utilizza la tecnologia CRISPR in un contesto clinico», ha affermato l’autrice principale Janine Reichenbach.
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Ricercato metodo più sicuro
Nel tentativo di ridurre al minimo i rischi di introdurre inavvertitamente danni su larga scala al DNA, il team ha testato una serie di approcci utilizzando diverse versioni dello strumento di editing genetico CRISPR.
Per prima cosa, hanno introdotto nelle cellule un complesso di editing CRISPR/Cas preassemblato, noto come RNP (ribonucleoproteina), anziché materiale genetico (plasmidi) che codifica per questo strumento di editing genetico.
L’utilizzo di complessi CRISPR/Cas RNP preassemblati è diventato uno standard nel campo della terapia genica poiché, una volta all’interno delle cellule bersaglio, hanno una vita più breve rispetto al DNA plasmidico e quindi hanno meno tempo per causare danni involontari al DNA.
I ricercatori hanno scoperto che il CRISPR/Cas RNP poteva correggere con successo il difetto genetico NCF1 nel 5% o 50% delle cellule bersaglio, a seconda del tipo di cellula. Tuttavia, ciò non ha impedito la formazione di danni al DNA su larga scala in un’alta percentuale di queste cellule bersaglio, ovvero il 25% o il 35%.
In secondo luogo, i ricercatori hanno anche testato varianti dello strumento di editing genetico CRISPR/Cas che introducono solo rotture a singolo filamento di DNA anziché la più comune rottura a doppio filamento di DNA. Questo per evitare la formazione di rotture a doppio filamento che sono generalmente considerate la causa di danni al DNA su larga scala.
Hanno anche preso in considerazione l’utilizzo di elementi protettivi che riducono la probabilità che lo strumento di editing genetico tagli il cromosoma in più siti contemporaneamente.
Sfortunatamente, nessuna di queste misure è stata in grado di prevenire completamente gli effetti indesiderati, incluso, forse sorprendentemente, il fatto che lo strumento CRISPR non abbia causato alcuna rottura del doppio filamento del DNA.
Ciò funge da avvertimento per coloro che sviluppano approcci di editing genetico basati su CRISPR che coinvolgono processi noti come prime editing e base editing, che si basano su rotture del singolo filamento di DNA per svolgere la loro attività di editing.
Si ritiene comunemente che l’utilizzo di tali metodi minimizzi il rischio di creare grandi cancellazioni e riarrangiamenti indesiderati nel DNA.
Ma la nuova ricerca dimostra che potrebbe non essere così e che è necessaria un’attenta caratterizzazione genetica molecolare, come il sequenziamento del DNA a lettura lunga, per garantire che ciò non sia accaduto.
«Questo studio evidenzia sia gli aspetti promettenti che quelli impegnativi delle terapie basate su CRISPR», ha affermato il coautore Martin Jinek, professore presso il Dipartimento di biochimica dell’Università di Zurigo.
Ha affermato che lo studio fornisce spunti preziosi per lo sviluppo di terapie di editing genetico per la CGD e altre malattie ereditarie.
«Tuttavia, sono necessari ulteriori progressi tecnologici per rendere il metodo più sicuro ed efficace in futuro».
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Implicazioni per l’editing genetico di animali e piante
Sebbene questo studio sia correlato alla terapia genica umana, ha importanti implicazioni per l’editing genetico di animali e piante. Questo perché i tipi di danni su larga scala al genoma descritti in questo studio possono verificarsi anche durante l’editing genetico di questi organismi.
Di conseguenza, il funzionamento di molti geni può essere interrotto o perso. Ciò a sua volta può portare a cambiamenti importanti nella funzione biochimica e cellulare dell’organismo.
Negli animali, gli effetti indesiderati osservati in questo studio potrebbero compromettere la salute, causando malattie come cancro e difetti dello sviluppo. Nel caso di piante alimentari geneticamente modificate, il risultato potrebbe essere una tossicità o allergenicità inaspettata, o un contenuto nutrizionale alterato.
Molti ingegneri genetici vegetali affermano di poter escludere le piante con mutazioni genetiche indesiderate. Tuttavia, a meno che una mutazione non faccia apparire la pianta palesemente malata o non riesca a crescere e propagarsi, potrebbe non essere individuata, anche se potrebbe aver dato origine a una composizione biochimica alterata che può danneggiare il consumatore.
Rischi del multiplexing
La probabilità che il danno al DNA su larga scala osservato in questo studio si verifichi durante l’editing genetico delle piante alimentari è enormemente aumentata dall’aspirazione degli ingegneri genetici vegetali di colpire più geni simultaneamente («multiplexing»).
Il multiplexing consiste nell’introdurre nelle cellule più strumenti CRISPR/Cas contemporaneamente, con l’obiettivo di colpire diverse posizioni nel DNA dell’organismo.
Ciò determina la creazione simultanea di numerosi tagli nel DNA delle cellule e di conseguenza esiste un rischio molto elevato che si verifichino grandi cancellazioni e riarrangiamenti durante la riparazione del DNA, come è dimostrato graficamente in questo studio.
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È richiesto un attento esame
In conclusione, questo studio completo ha dimostrato come delezioni e riarrangiamenti su larga scala del genoma possano verificarsi in seguito all’attività anche di un singolo strumento di editing genetico CRISPR/Cas.
Si è scoperto che ciò avviene quando l’attività dello strumento di editing genetico produce una rottura del DNA a singolo o doppio filamento sia nei siti di editing previsti che in quelli non previsti. Questo processo imita anche ciò che avviene durante le applicazioni di editing genetico multiplex mediate da CRISPR/Cas.
Gli autori avvertono che i siti bersaglio dell’editing genetico devono essere esaminati attentamente per evitare che questo meccanismo provochi effetti di questo tipo.
Le persone nel campo dell’editing genetico agricolo devono assicurarsi di fare anche questo. Ma finora non abbiamo visto alcuna prova che lo stiano facendo. Questa omissione può comportare la perdita di una caratterizzazione genetica molecolare cruciale e delle conseguenze a valle di qualsiasi danno genetico in un prodotto finale modificato geneticamente e destinato al mercato.
Tali conseguenze possono includere l’interruzione di molteplici funzioni geniche, che portano a cambiamenti biochimici che risultano in tossicità o allergenicità inaspettate, o contenuto nutrizionale compromesso. Devono essere in atto delle normative per richiedere che tutte queste possibilità siano esaminate in una valutazione approfondita del rischio.
Il dott. Michael Antoniou è professore di genetica molecolare presso il Dipartimento di genetica medica e molecolare del King’s College di Londra.
Claire Robinson è una redattrice di GMWatch.
I punti di vista e le opinioni espresse in questo articolo sono quelli degli autori e non riflettono necessariamente i punti di vista di Children’s Health Defense.
Renovatio 21 offre questa traduzione per dare una informazione a 360º. Ricordiamo che non tutto ciò che viene pubblicato sul sito di Renovatio 21 corrisponde alle nostre posizioni.
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